ONKOGENE MET-ALTERATIONEN BEIM NICHT-KLEINZELLIGEN LUNGENKREBS

7. Fazit

Die Identifikation von molekularen Treibern beim NSCLC hat diagnostische und therapeutische Veränderungen mit sich gebracht. So gewinnt die molekulare Testung und Klassifizierung neben der histologischen Einteilung des NSCLC immer mehr an Bedeutung und zielgerichtete Therapien werden aufgrund ihrer besseren Wirksamkeit bevorzugt eingesetzt. Die MET-Dysregulation umfasst mit METex14-Mutationen, MET-Amp, MET-Fusionen und Protein-Überexpression unterschiedliche onkogene Treiber, die jeweils zu einer konstitutiven und Liganden-unabhängigen Aktivierung des MET-Signalwegs führen. METex14-Mutationen sind hierbei am besten untersucht und die Entwicklung zielgerichteter Therapien ist am weitesten fortgeschritten. Diese Mutationen sind mit spezifischen Krankheits- und Patient*innencharakteristika verbunden. Für die molekularpathologische Diagnostik eignen sich am besten DNA- und RNA-basierte Sequenzierungsverfahren, wobei NGS mit zunehmender Anzahl an therapierelevanten molekularen Treibern beim NSCLC immer mehr in den Vordergrund rückt. Während Immuntherapien bei Patient*innen mit MET-Dysregulation trotz einer hohen PD-L1-Expression weniger wirksam zu sein scheinen, wurden mit Capmatinib und Tepotinib zwei MET-TKI mit guter Wirksamkeit und akzeptablem Sicherheitsprofil entwickelt. Für Capmatinib ist die Zulassung zur Therapie des METex14-mutierten NSCLC bei der EMA beantragt, Tepotinib erhielt die Zulassung im Februar 2022. Weitere vielversprechende zielgerichtete Therapien befinden sich in der klinischen Entwicklung und könnten die Behandlungsoptionen zukünftig noch erweitern. Da insbesondere die MET-Amp auch einen bedeutenden Mechanismus der Off-Target-Resistenz gegen TKI anderer onkogener Treiber, z. B. EGFR-TKI, darstellt, könnten sich Kombinationen aus MET-Inhibitoren mit anderen TKI ebenfalls als wirksame therapeutische Strategien erweisen.