4 PHARMAKOKINETIK, PHARMAKODYNAMIK UND SICHERHEIT MONOKLONALER ANTIKÖRPER IN DER MS-THERAPIE

4.1 APPLIKATIONSWEGE

Antikörper können nicht oral verabreicht werden, weshalb sich der Applikationsweg ursprünglich auf die intravenöse Injektion beschränkte. Inzwischen ist die Bandbreite an Möglichkeiten für Antikörpertherapien mit subkutaner, intramuskulärer und intravitrealer Gabe (nicht zur Therapie der MS) deutlich angewachsen und ca. 30 % der heute verfügbaren Antikörpertherapien werden subkutan verabreicht [Pitiot et al. 2022]. Während diese Anwendungsart bei anderen chronischen Erkrankungen bereits zum Standardverfahren wurde, ist in der MS-Therapie derzeit Ofatumumab der einzige therapeutische Antikörper, der auf diesem Wege per Selbstinjektion verabreicht wird. Alle anderen Antikörperbasierten DMT werden intravenös appliziert; nur Ocrelizumab und Natalizumab können alternativ subkutan von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden.

Neben den Vorteilen einer möglichen Anwendung zu Hause bzw. der Selbstinjektion sowie einer denkbar besseren Verträglichkeit aufgrund der langsameren Absorption ist die Rationale für eine subkutane Applikation der Transport der Antikörper in das lymphatische System. Dies ist für T- und B-Zell-gerichtete Antikörper erstrebenswert, da sich 98 % der Lymphozyten im Gewebe und lymphatischen System befinden, wohingegen nur 2 % im Blut lokalisiert sind [Trepel 1974, Westermann und Pabst 1992]. Das lymphatische System ist zudem der Ort der B- und T-Zell-Interaktion und stellt ein Reservoir autoreaktiver Lymphozyten dar. Darüber hinaus könnte die Immunogenität therapeutischer Antikörper durch die subkutane Gabe reduziert werden, da im Bereich der Hypodermis keine Antigen-präsentierenden Zellen angesiedelt sind [Pitiot et al. 2022].

Das direkte lymphatische Targeting ist aufgrund der Eigenschaften der Hypodermis und des Endothels der Blut- und Lymphgefäße möglich. So wird die Bewegung von Makromolekülen durch die extrazelluläre Matrix der Hypodermis durch die Größe, Ladung und Affinität der Moleküle gegenüber Transportern bestimmt. Der Eintritt in den systemischen Kreislauf kann dann über zwei Wege erfolgen: Moleküle mit einem Molekulargewicht < 16 kDa diffundieren direkt ins Blut, wohingegen größere Makromoleküle, wie Antikörper mit ca. 150 kDa, durch Konvektion in lymphatische Gefäße absorbiert werden. Treibende Kraft sind dabei Flüssigkeitsströme, die sich durch hydrostatische und osmotische Druckunterschiede zwischen dem Blutkreislauf, dem Interstitium und dem Lymphsystem bewegen. Die negative Nettoladung der extrazellulären Matrix beschleunigt zudem den Transport von negativ geladenen Molekülen durch Abstoßungskräfte. Schließlich erlaubt die lockere Verbindung der Endothelzellen der Lymphgefäße eine hohe Permeabilität für Flüssigkeiten und Makromoleküle. Von den Lymphgefäßen gelangen die Antikörper letztlich in den Blutkreislauf und werden systemisch verteilt [Pitiot et al. 2022, Richter und Jacobsen 2014]. Eine verbesserte Anreicherung von B-Zell-gerichteten Antikörpern in Lymphknoten durch subkutane vs. intravenöse Applikation konnte u. a. mithilfe eines Mausmodells nachgewiesen werden [Torres et al. 2022]. Weiterhin zeigte sich, dass die Antikörper-Konzentration im Knochenmark nach intravenöser Gabe humanäquivalenter Dosen deutlich höher war als nach subkutaner Verabreichung [Bigaud et al. 2022].