2 PATHOPHYSIOLOGIE DER MS

Die Neuroinflammation ist eines der pathophysiologischen Hauptmerkmale der MS. Zu Beginn der Erkrankung steht eine peripher induzierte Immunzellaktivierung mit Migration der Zellen über die Blut-Hirn-Schranke im Vordergrund. Als zentrale Komponente fungieren dabei Zellen des adaptiven Immunsystems, die T- und B-Lymphozyten, sowie Makrophagen des angeborenen Immunsystems [Reich et al. 2018]. Im Verlauf der Erkrankung tritt dann eine chronische, ZNS-intrinsische Inflammation bei weitgehend geschlossener Blut-Hirn-Schranke in den Vordergrund. Während weiterhin eine Beteiligung von T- und B-Lymphozyten bestehen bleibt, spielen aktivierte Mikroglia des angeborenen Immunsystems eine zunehmende Rolle [Faissner et al. 2019].

Sowohl autoreaktive zytotoxische CD8⁺-T-Zellen als auch CD4⁺-T-Helferzellen sind in MS-Läsionen zu finden, wobei die Zahl der CD8⁺-T-Zellen eng mit dem Ausmaß axonaler Schäden korreliert [Frischer et al. 2009]. Daher ging man früher primär von einer T-Zell-getriebenen Pathogenese der MS aus. In den letzten Jahren haben Studien jedoch zeigen können, dass auch B-Zellen durch ihre vielfältigen Funktionen wesentlich an der Pathogenese mitwirken. Eine dieser Funktionen ist die Produktion von Antikörpern durch Plasmazellen. Bereits früh wurde bei Menschen mit MS eine monoklonale intrathekale Antikörperproduktion beobachtet, die sich als oligoklonale Banden im Liquor darstellen lässt und heute zu den diagnostischen Kriterien der MS zählt. Autoantikörper gegen verschiedene ZNS-Antigene wurden zwar in einzelnen MS-Subgruppen identifiziert, doch bisher konnte keiner von ihnen sicher validiert werden. Daneben gibt es weitere Antikörper-unabhängige Mechanismen, mit denen B-Zellen an der MS-Pathogenese beteiligt sind. Dazu gehört die Interaktion von B-Zellen mit T-Zellen über die Präsentation von Antigenen sowie die Steuerung der Autoproliferation von T-Zellen im Gehirn. Darüber hinaus tragen B-Zellen durch die Produktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine zur Aufrechterhaltung eines proinflammatorischen Milieus und durch die Produktion löslicher toxischer Faktoren zur Schädigung von Oligodendrozyten und Neuronen bei. B-Zellen sind zudem ein wesentlicher Bestandteil Lymphfollikel-ähnlicher Strukturen, die sich in den Meningen ausbilden können und mit dem Ausmaß und der Größe kortikaler Läsionen, dem Ausmaß der Neurodegeneration im Kortex und der Behinderungszunahme korrelieren [Magliozzi et al. 2010]. Nicht zuletzt stellen B-Zellen ein Reservoir für EBV dar, welches als Risikofaktor für die Entstehung der MS gilt [Comi et al. 2021]. Zusammenfassend ist die Pathogenese der MS durch ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Immunzelltypen geprägt und wesentlich durch die Aufrechterhaltung von Neuroinflammation gekennzeichnet, wenngleich sich Art und Ausprägung im Krankheitsverlauf verändern.

Die anhaltende Entzündung geht mit der Demyelinisierung und schließlich mit der Degeneration von Axonen und Neuronen einher, dem zweiten pathophysiologischen Hauptmerkmal der MS. Dabei spielen sowohl die direkte zellvermittelte Schädigung von Axonen durch antigenspezifische zytotoxische T-Zellen und Makrophagen als auch indirekte Effekte durch die Freisetzung toxischer Produkte eine Rolle. So führt die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies zur Schädigung neuronaler Mitochondrien, was unter anderem in einem Energiedefizit der Neuronen mündet und den energetisch aufwändigen axonalen Transport einschränkt. Die Folge ist eine Steigerung des Energiedefizits und metabolischer Stress. Darüber hinaus kommt es zu einer veränderten Expression von Ionenkanälen auf demyelinisierten Axonen und folglich zu einem dortigen Ungleichgewicht an Ionen, was die Aktivierung proteolytischer Enzyme und weitere Schäden nach sich zieht [Dendrou et al. 2015, Kutzelnigg und Lassmann 2014]. Zwar existieren mit Remyelinisierung und Neuroplastizität verschiedene zerebrale Protektionsmechanismen, die insbesondere bei Beginn der Erkrankung die Demyelinisierung und Neurodegradation teilweise kompensieren, doch mit anhaltender Inflammation werden diese Kapazitäten erschöpft und funktionelle Defizite akkumulieren.

Eine klinische Behinderungsprogression kann zum einen durch eine schubassoziierte Verschlechterung (Relapse‑Associated Worsening, RAW) und zum anderen durch eine Progression unabhängig von der Schubaktivität (Progression Independent of Relapse Activity, PIRA) verursacht werden. Vor wenigen Jahren zeigte eine gepoolte Analyse zweier identischer randomisierter klinischer Studien, in denen Menschen mit schubförmiger MS (RMS) mit dem B-Zell-gerichteten Antikörper Ocrelizumab oder Interferon-(IFN-)β-1a behandelt wurden, dass hauptsächlich PIRA (80 – 90 % der Fälle) für eine bestätigte Behinderungsprogression verantwortlich war. Hingegen hatte nur eine Minderheit der Teilnehmenden eine Behinderungsprogression aufgrund von RAW [Kappos et al. 2020]. Diese Ergebnisse stellen das etablierte dichotome Modell der MS mit einer Unterscheidung zwischen einem schubförmigen und einem progredienten Verlauf infrage. Stattdessen könnte die MS als Kontinuum angesehen werden, dem eine progressive Erkrankung zugrunde liegt, die durch variable, nicht vollständig reversible Schübe überlagert wird [Kappos et al. 2020].